"Ya hiçbir şey için yaşa, ya da tek bir şey uğruna öl."
Afganistan olayının üzerinden 20 yıl geçmiştir ve John Rambo artık Tayland'da, Myanmar sınırına yakın bir yerde teknede yaşamaktadır. Bir gün Sarah ve Michael Bennett önderliğindeki bir grup misyoner, insani yardım ulaştırmak için Burma'ya gelmişlerdir. Rambo'dan karayolları mayın döşenmiş olduğu için onları nehirden geçirip köylere ulaştırmasını isterler. Rambo başta reddetse de en sonunda kabul eder ve grubu istedikleri yere bırakır. Bir hafta sonra grubun bağlı olduğu kiliseden bir rahip, Rambo'yu bulur ve grubun kaybolduğunu, elçiliğin yardım edemediğini ve bu yüzden de paralı askerler tuttuğunu anlatır. Rambo'dan istediği ise askerleri nehirden geçirmesidir. Rambo tekrardan kendini savaşın içinde bulacaktır.
